Les patients qui ont contracté la Covid-19 présentent un risque accru de développer un diabète dans les trois mois suivant l’infection, mais ce risque décline ensuite, indique une vaste étude britannique parue le 19 juillet 2022 dans la revue PLoS Medicine.
Cette étude de cohorte, conduite entre 2020 et 2021, a analysé les dossiers médicaux électroniques de 1 356 médecins traitants en Angleterre, exerçant dans un bassin de population de 13,4 millions d’habitants.
Les chercheurs du King’s College de Londres ont étudié les dossiers de 428 650 patients Covid-19, ne présentant ni diabète, ni maladie cardiovasculaire, et les ont comparés à un même nombre de sujets témoins (non atteints par la Covid-19), appariés sur l’âge et le sexe. Les participants ont été suivis jusqu’en janvier 2022. Le suivi a comporté trois périodes : les quatre premières semaines suivant le diagnostic de Covid-19 (période aiguë de Covid-19), les semaines 5 à 12 (période post-aiguë) et les semaines 13 à 52 (« Covid longue »).
Cette étude n’incluait pas comme paramètre la sévérité de la maladie Covid-19, pas plus que la consommation d’alcool, le niveau d’activité physique, le régime alimentaire, le bilan lipidique, autant de facteurs pouvant perturber l’association entre l’exposition étudiée et la maladie. À ce propos, les patients Covid-19 chez lesquels un diabète a été diagnostiqué étaient généralement en moins bonne santé que les autres, ce qui pourrait, au moins en partie, expliquer le pronostic sur le plan cardiométabolique.
Une incidence élevée de diabète pendant au moins 12 semaines avant de décliner
L’analyse montre que l’incidence nette de diabète a augmenté de 81 % au cours des quatre premières semaines après la Covid-19 [1]. Elle est restée élevée entre les semaines 5 et 12, avec un risque augmenté de 27 %, ainsi que durant la période comprise entre les semaines 13 et 52. Plus précisément, durant ces deux périodes, l’incidence du diabète se situait à environ 19,5 pour 100 000 personnes [2]. L’incidence du diabète n’a pas augmenté entre la semaine 13 et la semaine 52.
Cette étude indique donc que l’incidence du diabète est demeurée élevée pendant au moins 12 semaines. L’âge médian au moment du diagnostic de diabète était de 47 ans. Les patients diagnostiqués comme diabétiques durant la période aiguë de Covid-19 avaient plus tendance à se voir prescrire de l’insuline dans les 91 jours suivant le diagnostic, mais sans qu’il y ait pour autant une augmentation franche du taux de diabète de type 1 à n’importe quel moment de la maladie.
Sachant que l’administration de corticoïdes peut avoir comme effet secondaire de provoquer un diabète (on parle de diabète cortico-induit), les auteurs précisent qu’un diabète de survenue récente a été diagnostiqué chez 126 sujets contrôles traités par corticoïdes contre 417 chez les patients Covid-19 recevant ce même type de traitement durant la même période.
Durant la phase aiguë de Covid-19, l’incidence de maladie cardiovasculaire a été multipliée par six**. Elle a quasiment été multipliée par onze pour ce qui est de l’embolie pulmonaire, de six pour les arythmies auriculaires (contractions anormales des oreillettes) et de cinq pour les thromboses veineuses (caillots sanguins dans les veines) [3].
Emma Rezel-Potts et ses collègues recommandent aux patients Covid-19 convalescents, en particulier ceux présentant un risque de base élevé, de suivre les mesures de santé publique en matière de diabète, comme avoir une alimentation saine, surveiller son poids et pratiquer une activité physique.
Cette étude de cohorte étant observationnelle, il n’est pas possible de déterminer l’existence d’un lien de causalité entre la Covid-19 et la survenue d’un diabète récent ou d’un événement cardiovasculaire, pas plus qu’il n’est possible d’établir un lien entre une plus forte présence d’une maladie cardiovasculaire non diagnostiquée ou d’un diabète méconnu chez les patients ayant développé la Covid-19.
À l’inverse, il est possible que l’infection par le SARS-CoV-2 ait aggravé ou modifié l’évolution naturelle d’une pathologie préexistante. Enfin, autre possibilité : dans la mesure où les patients atteints de Covid-19 ont consulté leur médecin traitant plus souvent que les autres, il est possible qu’une surveillance médicale accrue ait fourni plus d’occasions de pouvoir diagnostiquer un diabète. Cela dit, le diabète a lui-même pu conduire ces patients à consulter plus souvent.
Dans la mesure où différents variants du SARS-CoV-2 étaient dominants durant la période de l’étude (souche ancestrale suivie du variant Alpha à partir de décembre 2020, puis variant Delta à compter de juin 2021), il n’est pas possible de déterminer si ces variants sont associés à un risque différent sur le plan cardiométabolique. En effet, on ne peut exclure que l’épidémiologie des séquelles post-Covid-19, notamment du diabète, puisse changer au cours du temps.
Un risque accru de diabète, même en cas de Covid-19 modérée
Cette étude longitudinale britannique fait suite à une autre conduite auprès de médecins généralistes allemands et publiée en mars 2022 dans la revue Diabetologia. Celle-ci avait conclu à une association possible entre une forme modérée de Covid-19 et un diagnostic post-infection de diabète.
Cette étude rétrospective cas-témoins a analysé les données du Diseases Analyzer, une base de données informatisée provenant d’un échantillon représentatif des pratiques des médecins allemands. Celle-ci collecte les prescriptions, les diagnostics et les données de base médicales et démographiques directement issues des ordinateurs de ces praticiens.
L’étude, conduite par Wolfgang Rathman et ses collègues du Centre Leibniz de recherche sur le diabète de l’université Heinrich Heine de Düsseldorf, a utilisé les données anonymisées de 1 171 médecins généralistes concernant les patients adultes venus les consulter entre mars 2020 et janvier 2021, ce qui représente 8,8 millions de personnes.
Les patients ayant eu une prescription de corticoïdes dans les trente jours auparavant ont été exclus de l’étude. Le groupe témoin était constitué des patients ayant développé une infection respiratoire supérieure, fréquemment d’origine virale.
Au total, 35 865 individus ayant développé la Covid-19 ont été identifiés par les chercheurs. Ces participants ont été appariés sur des critères démographiques (âge, sexe, couverture de l’assurance maladie) et cliniques (obésité, hypertension artérielle, hyperlipidémie, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) avec 35 865 sujets témoins, non infectés par le SARS-CoV-2. L’âge médian était de 43 ans, avec 46 % de femmes.
Par rapport aux sujets témoins, les patients ayant développé une forme modérée de Covid-19 présentaient un risque accru de développer un diabète de type 2. « Si ces résultats sont confirmés, ils indiquent qu’un dépistage du diabète devrait être recommandé pour les patients après qu’ils aient récupéré d’une forme modérée de la Covid-19 », estiment les auteurs.
L’incidence du diabète de type 2 a été trouvée statistiquement plus élevée chez les personnes ayant développé la Covid-19, et ce durant toute la durée de l’étude qui était de trois mois. Chez ces patients, le risque de développer cette maladie métabolique était 28 % plus élevé que parmi les participants du groupe témoin ayant fait une infection respiratoire supérieure [4]. L’incidence du diabète de type 1 n’a pas été évaluée du fait du petit nombre de cas.
Le suivi de cette étude a été de trois mois, inférieur à celui de l’étude britannique publiée dans PLoS Medicine qui, elle, a porté sur un an.
Le diabète, manifestation de la Covid-longue
Ces deux études, britannique et allemande, viennent s’ajouter à une importante étude américaine qui, elle aussi, rapportait un risque accru de développer un diabète dans les 30 jours après infection par le SARS-CoV-2 (phase aiguë de la Covid-19). Cette étude, publiée en mai 2022 dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, a analysé les dossiers nationaux de santé du ministère des anciens combattants américains.
L’incidence du diabète et de l’utilisation de médicaments antidiurétiques a été évaluée en comparant trois groupes. Le premier était composé de 181 280 patients Covid-19 convalescents inclus dans l’étude entre le 1er mars 2020 et le 30 septembre 2020. Le second groupe comprenait 4,11 millions de sujets témoins indemnes de Covid-19 durant la même période (« groupe contrôle contemporain »). Le troisième groupe était constitué de 4,28 millions de sujets « contrôles historiques » inclus dans l’étude entre le 1er mars 2018 et le 30 septembre 2019.
Les participants de ces trois groupes étaient indemnes de diabète avant leur inclusion dans l’étude et ont été suivis pendant une durée médiane de 352 jours. Le diagnostic de diabète reposait sur un taux d’hémoglobine glyquée (reflet de la glycémie des trois derniers mois) supérieur à 6,4 %.
Il s’avère que, par rapport au groupe témoin contemporain, les personnes ayant survécu aux 30 premiers jours suivant l’infection par le SARS-CoV-2 ont présenté à 12 mois un risque de diabète augmenté de 40 %. Ces patients survivants utilisaient également plus souvent des médicaments contre l’hyperglycémie (risque accru de 85 %).
Des résultats allant dans le même sens ont été observés lors de la comparaison avec le groupe contrôle historique. L’association entre Covid-19 et survenue d’un diabète récent a été observée après avoir tenu compte de possibles facteurs de confusion, ainsi dénommés car pouvant potentiellement altérer les résultats (âge, sexe, indice de masse corporelle, emploi de corticoïdes).
Par ailleurs, les chercheurs ont montré que le risque de diabète de survenue récente était significatif parmi les patients Covid-19 non hospitalisés et augmentait de façon graduelle en fonction de la sévérité de l’infection aiguë (selon que le patient était ou non hospitalisé, ou admis en réanimation). En particulier, Yan Xie et Ziyad Al-Aly du Veterans Affairs Saint Louis Health Care System (Saint-Louis, Missouri) ont montré un excès de cas de diabète à un an parmi les individus non hospitalisés (de 8,28 pour 1 000 personnes). Dans cette cohorte, plus de 99 % des diagnostics concernaient un diabète de type 2.
« Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que, au-delà de la phase aiguë de Covid-19, les survivants présentent un risque accru de développer un diabète incident et de prendre des antihyperglycémiants. Le diabète devrait donc être considéré comme une composante de la Covid-longue multiples facettes. Le dépistage et le traitement du diabète devraient donc être intégrés dans les stratégies de soins post-aigus pour les personnes ayant eu la Covid-19 », soulignent les auteurs.
En janvier 2022, un rapport des Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC, États-Unis) avait suggéré que des patients âgés de moins de 18 ans atteints de Covid-19 présentaient un risque accru de développer un diabète dans les trente jours suivant l’infection. Cette étude s’appuyait sur les données de deux grandes bases de données médicales américaines (IQVIA et HealthVerity) portant sur plus de 2,5 millions d’enfants. Les résultats présentés dans cette étude parue dans le MMWR, bulletin épidémiologique hebdomadaire des CDC, allaient dans le même sens que plusieurs études montrant une association entre infection par le SARS-CoV-2 et le diabète chez l’adulte.
Nécessité de recherches sur les mécanismes potentiellement impliqués
Malgré toutes ces études récentes pointant un excès de risque de survenue d’un diabète à court, moyen ou long terme après Covid-19, d’importantes questions restent toutefois sans réponse claire.
Ainsi, on ignore si un diabète préexistant se manifeste cliniquement à l’occasion de la Covid-19 à la faveur de l’activation du système immunitaire induite par l’infection virale ou comme conséquence d’une hypoglycémie de stress. Une hyperglycémie aiguë peut en effet être induite par une situation de stress, en particulier chez les patients hospitalisés en soins intensifs.
Il reste également beaucoup à apprendre sur les mécanismes virologiques et biochimiques pouvant rendre compte du lien entre infection par le SARS-CoV-2 et diabète. Des expériences in vitro ont montré que le coronavirus SARS-CoV-2 pourrait infecter et se répliquer dans le pancréas, endommageant les cellules exocrines et endocrines, altérant la production et la sécrétion d’insuline. On rappelle que la fonction du pancréas exocrine est de sécréter les enzymes digestives dans le duodénum pour assurer la dégradation des aliments, tandis que la fonction endocrine est de sécréter des hormones (dont l’insuline) régulant la glycémie.
Ces études in vitro montrent cependant que l’infection des îlots pancréatiques par le SARS-CoV-2 ne s’accompagne pas d’un effet cytopathique manifeste, autrement dit qu’elle n’entraîne pas la mort cellulaire des cellules sécrétrices d’insuline. Elle ne provoque que des perturbations cellulaires et une réponse inflammatoire, ce qui semble indiquer que l’infection des cellules pancréatiques ne pourrait, à elle seule, expliquer un diabète d’apparition récente.
L’analyse de prélèvements autopsiques de pancréas a en outre montré que l’infection par le SARS-CoV-2 pouvait modifier le destin des cellules bêta sécrétrices d’insuline. Ces cellules subissent ce que l’on appelle une transdifférenciation : l’insuline y est moins détectable. Elles adoptent un véritable changement de comportement sur le plan fonctionnel. Elles se mettent notamment à fabriquer du glucagon, hormone normalement synthétisée par les cellules alpha pancréatiques.
D’autres mécanismes sont également susceptibles d’intervenir, tels qu’un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une sur-activation du système immunitaire ou l’induction d’une réaction auto-immune dirigée contre le pancréas, ou encore la persistance d’une inflammation de bas niveau (appelé inflammation de bas grade) conduisant à une résistance à l’insuline.
À cet égard, on peut espérer que les prochaines études sur l’association entre Covid-19 et diabète incluront d’autres paramètres biologiques essentiels, tels que le niveau de la charge virale, la présence d’auto-anticorps témoignant d’une attaque auto-immune, le statut vaccinal, le variant SARS-CoV-2 en question, les réinfections, la concentration en insuline lors de dosages répétés, le taux de peptide C (un taux bas indiquant un défaut de sécrétion d’insuline), l’évaluation de la masse graisseuse (tissu adipeux).
Enfin, dans la mesure où la plupart des participants à ces cohortes sont des individus mâles caucasiens, il importe également d’inclure des sujets d’autres origines ethniques afin de déterminer si les résultats peuvent être généralisés à d’autres populations.
Enfin, on ne peut exclure que des facteurs socio-économiques ou environnementaux, associés aux changements directement liés au contexte pandémique, influent sur les conséquences de l’infection sur le plan métabolique.
« Si la Covid-19 est effectivement un facteur de risque pour le diabète dans la phase suivant l’infection aiguë, le dépistage et la gestion de la dysglycémie [hyperglycémie modérée] devraient faire partie intégrante des recommandations cliniques », estiment Venkat Narayan et Lisa Staimez (université Emory, Atlanta) dans un éditorial associé à l’article paru dans The Lancet Diabetes & Endocrinology.
Et ces spécialistes en santé publique et diabétologie de conclure : « Vu le nombre important et croissant de personnes infectées à travers le monde par le SARS-CoV-2, toute augmentation de l’incidence du diabète liée à la Covid-19 pourrait conduire à un nombre de cas mondiaux de diabète sans précédent, ce qui aurait pour effet de bouleverser des systèmes de soins déjà surchargés et manquant de ressources, et d’entraîner un bilan dévastateur en termes de décès et de souffrance ».
Marc GOZLAN (Suivez-moi sur Twitter, Facebook, LinkedIn)
[1] Au cours des quatre premières semaines : RR = 1,81 (IC 95 % : 1,1-2,19). Entre la semaine 5 et 12 : RR = 1,27 (IC 95% : 1,11-1,46). De la semaine 13 à 52 : RR = 1,07 (IC 95 % : 0,99-1,16). L’intervalle de confiance à 95 % (IC 95%) est l’intervalle de valeurs qui a 95 % de chances de contenir la « véritable » valeur du paramètre estimé. Avec un peu moins de rigueur, on peut dire que l’IC représente la fourchette de valeurs à l’intérieur de laquelle on est certain à 95 % de trouver la « vraie » valeur recherchée. L’IC est donc l’ensemble des valeurs raisonnablement compatibles avec le résultat observé.
[2] Ceci contraste avec ce qui a été observé concernant l’incidence de la maladie cardiovasculaire. Au cours de la période comprise entre les semaines 13 et 52 après le diagnostic de Covid-19, cette incidence est revenue à sa valeur de base.
[3] Incidence de maladie cardiovasculaire : RR = 5,82 (IC 95% : 4,82-7,03), notamment embolie (RR = 11,51, IC 95% : 7,07-18,73), arythmie auriculaire (RR = 6,44, 4,17-9,96), thromboses veineuses (RR = 5,43, IC 95 % : 3,27-9,01).
[4] L’incidence du diabète pour 1 000 personnes et par année : 15,8 (dans le groupe Covid-19) versus 12,3 (dans le groupe témoin). IRR = 1,28, soit une augmentation du risque relatif de 28 % dans le groupe Covid par rapport au groupe contrôle.
