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Le nouveau visage des complications du diabète

14 novembre 2022

Rédigé par Marc GOZLAN, journaliste médico-scientifique

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Au fil des innovations thérapeutiques et des progrès réalisés en termes d’espérance de vie des patients vivant avec un diabète de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2), la nature des complications associées à la maladie diabétique est en train de changer.

Alors qu’au cours du siècle dernier, les hospitalisations associées au diabète étaient principalement en rapport avec les urgences hyperglycémiques, non-hyperglycémiques et vasculaires, un nouveau profil de complications a émergé. De nouvelles sont apparues, non traditionnellement associées à la maladie diabétique. Ces complications concernent notamment le foie, le cerveau, ainsi que d’autres organes. Elles soulignent les défis à relever désormais en matière de santé publique.

Une revue de littérature, publiée en septembre 2002 dans Nature Reviews Endocrinology et réalisée par des chercheurs australiens, résume ce que l’on sait de ces complications émergentes dans le DT1 et DT2 à la lumière des résultats récemment obtenus par des revues systématiques et des méta-analyses.

Il apparaît que les complications vasculaires ne sont plus responsables de la majorité des décès chez les patients diabétiques. Le cancer représente aujourd’hui la principale cause de mortalité dans de nombreux pays et régions dans le monde. En Angleterre, alors que les complications traditionnelles constituaient en 2003 plus de la moitié des motifs d’hospitalisations chez les personnes diabétiques, elles n’en représentaient que 30 % en 2018, ce qui montre que les complications qui conduisent à hospitaliser les patients diabétiques ont changé ces dernières années. « Ces résultats sont probablement dus à une baisse substantielle des décès par maladies vasculaires en Angleterre, qui sont passés de 44 % à 24 % entre 2001 à 2018, grâce sans doute aux efforts menés en matière de prévention. Durant la même période, le taux de mortalité par cancer n’a pas diminué dans les mêmes proportions », soulignent Dunya Tomic, Jonathan E. Shaw, Dianna J. Magliano du Baker Heart and Diabetes Institute et de l’université Monash (Melbourne, Australie).

Il ressort que des études de cohortes ont rapporté des associations entre le diabète et certains types de cancer, des troubles fonctionnels et cognitifs, une maladie du foie, des troubles affectifs et du sommeil. Elles soulignent également l’impact du diabète sur certaines complications infectieuses.

Le diabète est associé à un surrisque de plusieurs types de cancer

En ce qui concerne les associations entre diabète et tumeurs malignes, les liens les plus forts ont été observés avec les cancers gastro-intestinaux. Une méta-analyse de 18 études de cohortes portant sur un total de 3,5 millions d’individus a rapporté que, chez les sujets diabétiques, le risque relatif de développer un cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) est le double de celui des sujets non-diabétiques. De même, chez les diabétiques de type 2, le risque de cancer du pancréas est environ le double de celui des sujets ne présentant pas de DT2.

Une méta-analyse portant sur 36 études a trouvé une augmentation de 82 % du risque de développer un cancer pancréatique chez les personnes diabétiques de type 2 par rapport à celles sans DT2. Il apparaît que le risque le plus élevé de cancer du pancréas (+100 %) survient chez les individus pour lesquels un DT2 avait été diagnostiqué un à quatre ans plus tôt, en comparaison avec ceux indemnes de DT2. Par ailleurs, les personnes chez lesquelles le diagnostic de DT2 datait de plus de dix ans présentaient toujours un surrisque (+ 51 %). Bien que le DT2 représente environ 90 % de tous les cas de diabète, une étude, publié en 2016 dans la revue Diabetologia et intégrant les données de cinq registres nationaux du diabète, a également rapporté un risque accru de cancer du pancréas chez les hommes (+ 53 %) et les femmes (+ 25 %) atteints de diabète de type 1.

Concernant le cancer colorectal, trois revues systématiques ont montré une augmentation du risque de 20 % à 30 % en cas de diabète.

Chez la femme, les cancers de l’utérus (endomètre), du sein et de l’ovaire sont plus fréquents chez les diabétiques que chez les non-diabétiques. L’association entre diabète et cancer du sein paraît varier selon le statut ménopausique. Aucune association n’a été trouvée chez les femmes préménopausées, alors qu’un surrisque de 15 % a été rapporté chez les femmes ménopausées.

Selon les auteurs, « le risque accru de cancer du sein chez les femmes diabétiques ménopausées par rapport aux femmes non diabétiques pourrait résulter des concentrations élevées et d’une biodisponibilité accrue des œstrogènes associés à l’adiposité, qui est fréquente chez les personnes atteintes de DT2. En effet, chez les femmes ménopausées, la synthèse des œstrogènes se produit dans le tissu adipeux alors qu’elle a principalement lieu dans les ovaires avant la ménopause ».

Plusieurs mécanismes physiopathologiques pourraient expliquer que le diabète de type 2 augmente le risque de cancer : l’hyperinsulinémie, l’hyperglycémie, l’inflammation, la dérégulation de certaines voies de signalisation intracellulaire communes entre DT2 et cancer.

Complications infectieuses

Ce n’est qu’au cours de la dernière décennie que plusieurs études ont évalué le risque de complications infectieuses chez les personnes diabétiques. Une étude américaine, publiée dans Diabetologia en 2021, a rapporté chez les diabétiques une augmentation de 67 % du risque de complication infectieuse conduisant à une hospitalisation.

L’association entre diabète et infection est particulièrement élevée pour ce qui concerne les infections du pied (risque infectieux multiplié par 5,99). Chez le diabétique, le risque est également significativement augmenté pour ce qui est des infections respiratoires, urinaires, post-opératoires (infection du site opératoire, en particulier en cas de chirurgie cardiaque, de chirurgie gynécologique ou du rachis, mais également après chirurgie du côlon ou du sein). L’hyperglycémie apparaît être l’élément déterminant de l’infection chez les personnes souffrant de diabète.

Le risque de mortalité le plus élevé a été observé chez les patients  diabétiques présentant une infection osseuse (ostéomyélite), une septicémie ou une pneumonie.

Plusieurs mécanismes pourraient expliquer que le diabète augmente le risque d’infection : une réponse réduite en lymphocytes T, une baisse de l’activité des neutrophiles (globules blancs assurant la première ligne de défense de l’organisme), des troubles de l’immunité humorale (fixation de glucides sur les molécules d’anticorps, cette glycosylation altèrerait leur fonction).

Maladie hépatique

La survenue d’une stéatose métabolique non alcoolique (NAFLD pour Non Alcoholic Fatty Liver Disease, accumulation excessive de graisse dans le foie) est favorisée par l’existence d’un diabète. Publiée dans Hepatology en 2016, une revue systématique américaine de 80 études menées dans 29 pays a montré que la prévalence de cette maladie chronique du foie chez les diabétiques est de 56 %, alors qu’elle n’est que de 25 % dans la population générale.  Chez le diabétique, le risque est lié à la possibilité d’évolution de la NAFLD vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH pour Non-Alcoholic SteatoHepatitis) et la fibrose, et à terme la cirrhose et le cancer hépatique.

La relation entre diabète et NAFLD est bidirectionnelle, dans la mesure où la stéatose métabolique non alcoolique augmente le risque de développer un DT2. Il existe également une relation dans les deux sens pour l’association entre diabète et cancer du foie.

Plusieurs mécanismes pourraient être impliqués dans l’apparition d’une maladie hépatique dans le diabète, l’insulinorésistance jouant un rôle majeur. Celle-ci entraîne une dégradation des lipides (lipolyse) qui conduit à une augmentation du taux sanguin des acides gras libres, qui sont ensuite captés par le foie comme source d’énergie. La surcharge hépatique en acides gras entraîne la NAFLD. Deux à trois pour cent des individus souffrant de NAFLD développent une inflammation hépatique, une nécrose et une fibrose, qui caractérisent la stéatohépatite non alcoolique (NASH).  

La présence, anormale ou en excès, de tissu adipeux autour des viscères et dans le foie pourrait également être impliquée dans la survenue d’une maladie hépatique (en particulier dans la NASH) lors du diabète.  

Dépression et trouble anxieux

Publiée en 2019 dans Diabetic Medicine, une revue systématique de 147 études a montré que 28 % des personnes diabétiques de type 2 présentent des symptômes dépressifs significatifs, alors que la prévalence de la dépression est d’environ 13 % dans la population générale. Dans le DT1, une étude, publiée dans Journal of Affective Disorders en 2012, a estimé que la prévalence de la dépression est de 12 % (contre seulement 3 % chez les sujets indemnes de DT1).

Il existe également un lien entre diabète et anxiété. Publiée en 2002 dans Journal of Psychosomatic Research, une étude américaine systématique portant sur 2 584 personnes atteintes de diabète a trouvé une prévalence de 14 % pour le trouble anxieux généralisé, alors que sa prévalence dans la population générale est estimée à seulement 3 à 4 %.

Le diabète et la dépression semblent partager des mécanismes biologiques. L’activation du système immunitaire inné et la phase aiguë de l’inflammation (associée à une augmentation des cytokines, molécules jouant un rôle majeur dans la réponse inflammatoire) contribuent à la survenue du DT2. Dans la dépression, il existe de plus en plus de preuves impliquant des cytokines inflammatoires chez les personnes souffrant de dépression en l’absence de diabète.

Syndrome d’apnée du sommeil

Le syndrome d’apnée du sommeil (SAS) est très fréquent chez les personnes vivant avec un diabète. Une revue systémique de 41 études portant sur des adultes diabétiques a trouvé une prévalence du SAS de 60 %, alors que la prévalence dans la population générale se situe entre 9 % et 38 %. La relation entre diabète et SAS apparait bidirectionnelle, le SAS apparaissant être un facteur causal de DT2. La dérégulation du système nerveux autonome pourrait être un des mécanismes expliquant la raison pour laquelle le DT2 augmente le risque de développer un SAS. Enfin, la SAS pourrait induire une insulinorésistance et une intolérance au glucose. Cependant, après survenue d’un DT2, il semble que le SAS n’aggrave pas l’équilibre glycémique dans la mesure où un essai clinique randomisé a montré que le traitement du SAS de patients diabétiques n’a pas d’effet sur le contrôle de la glycémie.

Démence et troubles cognitifs

Le diabète augmente le risque de démence, en particulier de démence vasculaire. « Cette association a été mise en évidence par plusieurs revues systématiques, dont une portant sur huit études conduites sur plus de 23 000 personnes. Par rapport aux non-diabétiques, les diabétiques ont un surrisque de présenter une démence vasculaire multiplié par 2,38 et de développer une maladie d’Alzheimer augmenté de 39 % », soulignent les auteurs australiens. Un surrisque de présenter un déficit cognitif léger a également été rapporté dans la population diabétique.

Publiée dans la revue en ligne PLoS en 2009, une méta-analyse a trouvé une prévalence de 45 % de déficit cognitif léger (MCI, mild cognitive impairment) parmi des diabétiques de type 2, alors qu’elle était comprise entre 3 % et 22 % dans la population générale. La prévalence de MCI chez des individus atteints de diabète de type 2 était sensiblement la même que les patients aient moins ou plus de 60 ans (respectivement 44 % et 46 %). Cependant, une autre méta-analyse, publiée en 2019 dans JINS (Journal of the International Neuropsychological Society), a observé un déclin cognitif chez les individus avec DT2 âgés de moins de 65 ans.

La compréhension des mécanismes à l’origine d’une diminution des capacités cognitives chez les patients diabétiques est incomplète. Plusieurs mécanismes pourraient intervenir, notamment une perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique (entre sang et cerveau), ainsi qu’une altération des voies de signalisation de l’insuline et de facteurs de croissance (insulin-like growth factors, IGF).

Troubles fonctionnels

Le diabète s’accompagne fréquemment d’un handicap fonctionnel. Une étude systématique a trouvé une forte proportion de troubles touchant les membres inférieurs (entre 47 % et 84 %) chez les patients diabétiques, la plupart de ces études ayant été conduites auprès de personnes âgées de plus de 60 ans.

Les mécanismes à l’origine de ces troubles fonctionnels ne sont pas élucidés. L’hyperglycémie pourrait induire une inflammation systémique (généralisée). Une perte rapide de la force musculaire pourrait également intervenir. Enfin, des complications associées au diabète peuvent participer directement au handicap fonctionnel (accident vasculaire cérébral, neuropathie périphérique (trouble fonctionnel d’un ou plusieurs nerfs périphériques), altération de la fonction cardiaque).

« Il est nécessaire que les médecins traitants, en première ligne dans le traitement du diabète, connaissent ces complications émergentes et que l’on réserve une place dans les recommandations thérapeutiques du diabète au dépistage de pathologies telles que la dépression, la maladie hépatique et le cancer », concluent Dunya Tomic et ses collègues dans leur imposante revue de la littérature intitulée « Le fléau et les risques des complications émergentes du diabète sucré ». Ces mêmes chercheurs ont communiqué les tendances observées chez les patients diabétiques australiens à l’occasion du congrès annuel de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD) qui s’est tenu à Stockholm en septembre 2022.

En Angleterre, déclin entre 2003 et 2018 des complications traditionnelles du diabète

Ces données australiennes font écho à celles présentées dans une analyse rétrospective britannique parue en janvier 2022 dans The Lancet Diabetes & Endocrinology. Menée en Angleterre entre 2003 et 2018 par des chercheurs du département d’épidémiologie et de biostatistiques de l’école de santé publique de l’Imperial College de Londres, cette étude épidémiologique montre, elle aussi, que le spectre des complications du diabète a changé sur une période de plus de 16 ans. L’analyse a porté sur les données d’hospitalisation de plus de 309 000 individus de plus de 18 ans diagnostiqués comme étant diabétiques (DT1 ou DT2) en Angleterre entre janvier 2003 et octobre 2018. Les chercheurs n’ont cependant pu stratifier les résultats en fonction du type de diabète (DT1 ou DT2) car ils ne disposaient pas de données permettant de les différencier clairement.

Il ressort que les complications traditionnelles du diabète (en particulier vasculaires et non hyperglycémiques) conduisant à une hospitalisation ont décliné de 60 % à 30 % entre 2013 et 2018 et que les complications non classiques, telles que les infections et les cancers, ont en revanche nettement augmenté au cours de la même période.

Baisse de près de la moitié des complications vasculaires et amputations majeures

Ainsi, les complications vasculaires, les amputations et les accidents aigus du diabète qui représentaient près de la moitié de la totalité des hospitalisations en 2003 (58 % chez les hommes et 49 % chez les femmes) ne constituaient plus qu’environ un tiers des hospitalisations liées au diabète en 2018 (38 % chez les hommes et 28 % chez les femmes).

Les chercheurs ont observé au cours de la période étudiée une réduction de 65 % à 75 % des amputations majeures et une baisse de 55 % à 65 % des accidents aigus non-hyperglycémiques conduisant à une hospitalisation.

Entre 2003 et 2018, la plus grande réduction en termes de taux d’hospitalisation porte sur la maladie cardiaque ischémique qui a décliné de 29 % chez les hommes et de 34 % chez les femmes, mais aussi sur les urgences non-hyperglycémiques qui ont chuté de 54 % chez les hommes et de 65 % chez les femmes. En revanche, les hospitalisations pour urgences hyperglycémiques ont vu leur nombre augmenter (+ 39 % chez les hommes et + 26 % chez les femmes).

Entre 2003 et 2018, l’augmentation la plus importante en termes de taux d’hospitalisation concerne les hospitalisations pour des cancers non traditionnellement associés au diabète (+ 40 % chez les hommes et + 44 % chez les femmes), de même que les infections respiratoires (+ 166 % chez les hommes et + 192 % chez les femmes). Les hospitalisations pour maladie rénale sont également en hausse.

La proportion des hospitalisations pour cancer est passée, entre 2003 et 2018, de 17 % à 21 % chez les hommes et de 16 % à 20 % chez les femmes, avec une augmentation plus importante des cancers non associés au diabète que ceux traditionnellement liés à celui-ci.

Enfin, les hospitalisations dues aux infections respiratoires sont passées de 4,3 % à 10,6 % chez les hommes et de 4,6 % à 12,4 % chez les femmes. Dans le même temps, les séjours hospitaliers pour infection grave (sepsis) sont passés de 1 % à 6 % à la fois chez les hommes et les femmes.

Diversification des causes d’hospitalisation des patients adultes diabétiques

Cette étude britannique, qui porte sur une période de plus de 16 ans, révèle donc une diversification des causes d’hospitalisation des hommes et femmes diabétiques et met en lumière le caractère changeant des complications actuellement observées chez ces patients vivant avec un diabète.

Cette diversification des complications est notamment illustrée, chez les femmes, par une augmentation notable des hospitalisations pour infections respiratoires (de + 192 % répétons-le), des maladies rénales (+ 87 %) et des cancers non liés au diabète (+ 44%), du sepsis (+ 651 %), les hausses les plus importantes ayant été observées chez les femmes plus âgées.

Durant ces seize années, les cancers non associés au diabète, ainsi que les infections respiratoires et rénales, ont augmenté, tandis que les complications traditionnelles au diabète ont décliné.

Il s’avère notamment que le déclin des hospitalisations pour cardiopathie ischémique (par insuffisance d’apport en oxygène au muscle cardiaque), l’infarctus du myocarde, AVC et amputations majeures n’a pas été constant durant la période étudiée mais qu’il a été plus prononcé au cours des premières années et a ensuite connu une stagnation. Il apparaît donc que l’on observe durant les dernières années de l’étude une pause dans l’amélioration des taux d’hospitalisation pour maladies cardiovasculaires. Ce ralentissement apparent est problématique, d’autant plus qu’il a également été rapporté dans des études conduites aux États-Unis.

Il apparaît ainsi que la mortalité d’origine vasculaire et que le taux d’amputations majeures des membres inférieurs a significativement diminué au cours des trois dernières décennies. Ce progrès est attribuable aux mesures de santé publique déployées ainsi qu’à la mise à disposition de nouveaux traitements et à un meilleur accès aux soins. Il en est de même concernant les réductions des hospitalisations pour des urgences non-hyperglycémiques.

Les complications entraînant une hospitalisation ont surtout été le fait des infections qui ont connu, chez les femmes, un bond de 651 % entre 2003 et 2018 (de 13,8 hospitalisations pour 10 000 femmes en 2033 à 103,7 hospitalisations pour 10 000 femmes en 2018).

De même, la part des hospitalisations pour infections respiratoires et cancers, notamment des tumeurs non classiquement associées au diabète, a nettement augmenté.

« La forte augmentation des complications non traditionnelles du diabète observée dans cette étude est une grande révélation et une indication des défis à venir. L’augmentation des hospitalisations pour septicémie, maladies respiratoires et cancers, qui ne sont pas généralement associés au diabète, est une préoccupation majeure. Les mécanismes probables de ces complications sont complexes et pourraient impliquer de nouveaux facteurs de risque, les multiples morbidités liées à l’âge et des changements environnementaux », souligne dans un éditorial Srikanth Bellary (université Aston de Birmingham). Reste cependant à savoir si les tendances observées sont également applicables à tous les groupes ethniques et à tous les types de diabète.

À complications nouvelles, nouveaux défis

Et le Dr Bellary de rappeler qu’en 1949, le grand diabétologue américain Elliott Joslin faisait remarquer que le coma diabétique était devenu une rareté suite à la découverte de l’insuline alors même que le nombre de patients souffrant d’athérosclérose était en augmentation, ce qui augurait de nouvelles complications du diabète à venir.

« Aujourd’hui, alors que nous semblons contenir le fléau des complications vasculaires, nous sommes confrontés à un nouveau défi. Les données indiquent que nous allons assister dans les années à venir à une augmentation des complications non traditionnelles du diabète, parallèlement aux complications classiques, ce qui fera peser une charge supplémentaire sur les systèmes de soins de santé. Pour relever ce défi, il faudra un effort concerté de la part des éducateurs, des professionnels de santé et des décideurs politiques », conclut Srikanth Bellary.

Marc GOZLAN (Suivez-moi sur Twitter, Facebook, LinkedIn)

Pour en savoir plus :

Tomic D, Shaw JE, Magliano DJ. The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2022 Sep;18(9):525-539. doi: 10.1038/s41574-022-00690-7

Magliano D. Cause-specific excess risk of hospitalisation in people with type 2 diabetes compared to the general population in Australia, 2010-2017. 58th EASD Annual Meeting. Oral Presentation # 362 et aussi Abstract 362, 58 th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Stockholm, Sweden, 19 – 23 September 2022)

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Pearson-Stuttard J, Cheng YJ, Bennett J, et al. Trends in leading causes of hospitalisation of adults with diabetes in England from 2003 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jan;10(1):46-57. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00288-6

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