PreciDIAB

Projets de recherche

Marqueurs infra-cliniques du diabète et de l'obésité

Le diabète est une maladie chronique le plus souvent liée à une histoire familiale comprenant notamment l’obésité et le diabète gestationnel. Comprendre l’obésité passe par la découverte de marqueurs moléculaires du pré-diabète spécifique à chaque situation et cela dès le plus jeune âge. La validation de ces marqueurs doit permettre la mise en place d’interventions préventives ciblées chez les personnes ayant un profil de risque bien identifié.

Prédiction de l’incidence du DT2 dans les familles issues de la cohorte DESCENDANCE
Responsable : Dr. Amélie Bonnefond

L’héritabilité du diabète de type 2 (DT2) est estimée entre 40 et 75%. Pour prévenir efficacement cette maladie, il est nécessaire d’identifier le plus tôt possible les futurs patients diabétiques qui sont, dans la plupart des cas, des descendants de patients diabétiques.

L’objectif est de caractériser génétiquement et métaboliquement ces familles pour identifier des profils de risque de développement infra clinique d’un futur DT2 de manière à mettre en place des stratégiques préventives plus efficaces. A partir des données et échantillons issues de la cohorte DESCENDANCE, nous souhaitons combiner les biomarqueurs génétiques, métabolomiques et phénotypique, nous comptons établir une équation permettant de mieux prévenir le DT2.

Comprendre le risque épigénique fétal dans le DT2

La prématurité touche 6% des nouveaux nés, avec des conséquences néfastes sur le développement ultérieur de ces enfants, notamment un risque accru de DT2 à l’âge adulte. Connaître la nature des biomarqueurs biologiques associés à la prématurité permettrait d’en prévenir les conséquences précoces et lointaines.

Ce projet propose d’identifier les facteurs épigénétiques causés par la prématurité grâce à l’étude du sang de cordon d’enfants prématurés, pour mieux comprendre les mécanismes de vieillissement accéléré chez ces sujets et mettre en route des stratégies préventives efficaces de ces maladies chroniques liées à l’âge.

Responsable : Prof. Philippe Froguel
Prédiction de l’incidence de l’obésité et du prédiabète

L’obésité de l’enfant et de l’adolescent, si elle n’est pas prise en charge, est le principal facteur de risque de développement d’une obésité chronique de l’adulte puis d’un diabète de type 2. Il est donc important pour diminuer l’incidence de nouveaux cas de diabète et plus généralement de maladies métaboliques.
Notre objectif est d’identifier dès l’enfance, grâce à la génétique et l’analyse du microbiome, les personnes à profil de risque élevé de manière à mettre en place des mesures de suivi et de prévention et si nécessaire de mettre en œuvre une prise en charge personnalisée.

Marqueurs du risque de complications

Etude des liens entre diabète et risques de cancers
Responsable : Prof. Inga Prokopenko

Les complications diabétiques sont très difficilement prévisibles et conduisent à un accroissement de la mortalité précoce. Il n’existe à l’heure actuelle aucun marqueur pertinent du risque de complication, tout particulièrement pour les patients en situation de vie stressante (ex : patient insulino-dépendant non stabilisé).

Notre objectif est de réaliser de nouvelle découverte dans l’évaluation du risque de complications et comorbidités associées au diabète afin de permettre une prise en charge plus efficace des patients en situation potentiellement critique, notamment dans les cas d’association entre diabète et cancers.

En effet, la prévalence des cancers du sein et colorectal est plus importante chez les personnes diabétiques et conduit également à une mortalité plus élevée. Il est donc primordial de développer des outils permettant d’évaluer précocement le risque de cancer chez les patients diabétiques, grâce notamment à l’utilisation de la génétique, de l’épigénétique et de l’analyse du microbiome chez les patients atteints de DT2.

Médecine génomique du diabète et de l’obésité

10% des diabètes précoces sont atypiques (non classifiés DT1 ou DT2). Or, 80% de ces diabètes ont une origine monogénique pour laquelle des traitements personnalisés efficace sont possibles. Ces formes monogéniques sont également présentes chez 5% des DT2 et 5% des obésités infantiles.
Le développement de méthodes de Séquençage de Nouvelle Génération (NGS) laisse apparaitre la possibilité d’un diagnostic moléculaire ciblée permettant une médecine génomique personnalisée.

Médecine génomique des diabètes
Responsable : Dr. Amélie Bonnefond

Le DT2 est en effet considéré comme une maladie génétique complexe : la plupart des DT2 sont considérés comme des « formes polygéniques » qui dépendent de multiples variants génétiques communs agissant en combinaison avec des facteurs de risque environnementaux. Cependant, il existe aussi des formes plus rares et généralement plus sévères qu’on appelle « formes monogéniques », dans lesquelles une seule mutation génétique constitutionnelle est suffisante à entraîner le diabète le plus souvent précocement. Les investigations génétiques de ces formes monogéniques ont révélé des acteurs cruciaux impliqués dans le développement et la fonction des cellules β pancréatiques, avec à la clef la découverte de véritables « cas d’école » de médecine génomique personnalisée.

Dans ce projet, nous souhaitons séquencer les gènes impliqués dans les formes monogéniques de diabète et des maladies associées chez des patients avec un DT2 afin de lancer une étude interventionnelle sur l’adaptation du traitement et/ou l’investigation clinique spécifique d’organes. L’objectif est d’évaluer l’efficacité de ces interventions pour les patients et les gains en termes de santé publique.

Médecine génomique de l’obésité

Dans certains pays, jusqu’à 25% des enfants sont obèses, laissant présager une diminution de leur espérance de vie de 5 à 10 années. L’obésité de l’enfant est le facteur de risque dominant de l’obésité persistante de l’adulte et est associée à des retards scolaires et à un isolement social délétère. Souvent négligée l’obésité met de nombreux patients en impasse diagnostique et thérapeutique.

L’obésité commune est une maladie multifactorielle. Cependant, il existe une composante monogénique de l’obésité (phénotypiquement isolée ou syndromique) avec perturbations des circuits hypothalamiques de contrôle de l’appétit. Nous estimons qu’en France au moins 10 000 enfants ont une forme monogénique d’obésité, la plupart d’entre eux n’étant ni diagnostiqués ni pris en charge correctement. Nous avons été pionniers et leaders mondiaux dans l’identification des différents gènes d’obésité. Récemment il a été démontré qu’un médicament (setmelanotide – agoniste MC4R) diminuait durablement la faim et permettait une réduction importante du poids chez les porteurs de mutations pathogéniques de la voie de la mélanocortine.

Nous analyserons ici le génome d’enfants et adultes présentant une suspicion d’obésité monogénique non diagnostiquée à ce jour, et grâce à ce projet nous comptons débloquer les verrous diagnostiques de l’obésité sévère monogénique ouvrant la voie à une médecine de précision efficiente.

Responsable : Prof. Philippe Froguel

Nutrition, environnement et maladies métaboliques

Nutrition, environnement et maladies métaboliques
Responsable : Dr. Marc-Emmanuel Dumas

Les désordres métaboliques et les complications cardiovasculaires sont des maladies multifactorielles résultant de la forte interaction entre des facteurs de style de vie comme la nutrition, les traitements médicamenteux ou l’activité physique, le microbiome et le génome de l’hôte humain.

A partir des données métabolomiques, métagénomiques et épigénomiques générées par les études cliniques de PreciDIAB et les études partenaires, notre objectif pour évaluer l’impact de la nutrition, la médication et le style de vie sur les maladies (cardio)métaboliques, en s’intéressant plus particulièrement au rôle joué par le microbiome et ses métabolites comme médiateurs.

Nous souhaitons ainsi fournir de nouvelles hypothèses sur le spectre des maladies cardiométaboliques que nous validerons dans les cohortes PreciDIAB par une approche holistique des liens entre le style de vie, le microbiome et le risque cardiométabolique.