Benoit Deprez, professeur en pharmacie et directeur de l’U1177 à l’Institut Pasteur de Lille nous présente son département de Drug Design et ses plateformes au service de la pharmacologie, de la conception aux phases cliniques.
Les études génétiques à large échelle permettent d’identifier au sein du génome, les altérations qui sont associées aux maladies et de proposer des mécanismes moléculaires potentiellement impliqués dans l’apparition et l’évolution des maladies. Ce sont ces mécanismes moléculaires que visent nos chimistes médicinaux au sein du département de Drug Design afin de concevoir de nouveaux principes actifs.
La mission du laboratoire est donc d’étudier la structure et le fonctionnement des protéines potentiellement impliquées dans un processus physiopathologique, de vérifier, au-delà de leur association, leur rôle causal dans la maladie, et si tel est le cas de concevoir des composés de synthèse qui en modulent la fonction. Ces composés, lorsqu’ils provoquent l’effet attendu dans un modèle de la maladie -in vitro, puis in vivo- valident le rôle de la protéine dans l’établissement et l’évolution de la maladie considérée et deviennent des candidats médicaments.
Nous ciblons spécifiquement les petites molécules organiques d’origine synthétique pour trois raisons principales. Premièrement, leur diversité est illimitée. En effet, en combinant une vingtaine d’atomes lourds (carbone, azote, oxygène, halogènes), on peut imaginer jusqu’à 1060 structures différentes, plus que le nombre supposé d’atomes d’hydrogène dans l’Univers ! Deuxièmement, contrairement aux protéines ou acides nucléique, les petites molécules organiques ont la capacité de franchir les barrières (principalement les membranes lipidiques) qui séparent les nombreuses biophases de la cellule et de l’organisme (milieu intracellulaire, extracellulaire, mitochondrie lysosomes, reticulum endoplasmique…). Cette capacité est essentielle pour atteindre le lieu où la cible est exprimée. Troisièmement, il est possible de réaliser toutes sortes de modulation de l’effet d’une protéine avec une petite molécule : l’inhiber, l’activer, en changer la stabilité ou la spécificité.
Pour réaliser nos objectifs, nous développons des approches innovantes pour créer les composés (méthodes de synthèse, modélisation moléculaire) ainsi que pour mesurer précisément l’effet pharmacologique de nos composés, notamment des méthodes basées sur l’analyse automatique d’image (High Content Screening). Nous mettons également au point des technologies pour suivre nos composés au sein des systèmes biologiques (pharmacocinétique et distribution dans l’organisme), vérifier qu’ils atteignent bien leur cible au rythme et à la concentration voulues et qu’ils interagissent avec elle (par la technologie CETSA-ITDRF, réalisés de manière ponctuelle ou à l’échelle du protéome).
L’équipe dispose d’équipements remarquables pour sa recherche : une chimiothèque de 200.000 composés pour l’étape initiale de criblage et la découverte “inaugurale” des premières molécules actives sur la cible (appelées “hits”), des outils de criblage totalement automatisé en laboratoire de type BSL2 et BSL3 pour étudier des pathogènes, un système d’information intégrant cahiers de laboratoires électroniques et bases de données, des équipements de synthèse et d’analyses à la pointe de la technologie, ainsi que des logiciels de modélisation moléculaire.
Afin de faire émerger de nouveaux concepts thérapeutiques et accélérer la découverte de médicaments, nous sommes ouverts à tout type de collaboration avec des biologistes ou des chimistes du monde universitaire et industriel, en particulier avec les partenaires du club PreciDIAB Initiative. Notre laboratoire est à l’origine de la découverte de trois candidats médicaments actuellement en développement avec des laboratoires pharmaceutiques partenaires. Dans le domaine des traitements personnalisés du diabète, le département travaille sur des enzymes récemment impliquées dans la physiopathologie du diabète de type 1 pour lesquelles les équipes ont identifié les premières molécules nanonmolaires sélectives. Dans le champ des incrétines, les agonistes topiques intestinaux du récepteur TGR5 développés sont actuellement repositionnés dans les maladies inflammatoires du tube digestif.
→ Télechargez la plaquette explicative du département de Drug Design.