Dans Cell Reports Medicine, l’équipe du Dr Amélie Bonnefond, « Multi-omique et physiopathologie des maladies métaboliques » (Inserm/CNRS/Université de Lille/CHU de Lille/Institut Pasteur Lille),  montre qu’un gène avancé comme cause possible de certaines obésités rares n’est finalement pas en cause. Ces résultats pourraient conduire à revoir les critères de sélection des patients dans certains essais cliniques.

Certaines obésités rares sont causées par un seul gène défaillant. NCOA1, acteur d’une voie clé du contrôle de l’appétit et du poids, était un candidat plausible.

Pour réévaluer son rôle, le Dr Amélie Bonnefond, Jérôme Delplanque et leurs collègues ont croisé expériences en laboratoire et analyse génétique de près de 200 000 participants de la UK Biobank. Résultat : les variants rares de NCOA1, pourtant jugés potentiellement délétères, ne sont liés ni à un risque accru d’obésité, ni à un excès de masse grasse.

Le setmélanotide, traitement de précision de certaines obésités génétiques rares, est évalué dans des essais cliniques. Ces résultats remettent en question l’intérêt d’y inclure les porteurs de variants de NCOA1. Ils invitent à ne plus considérer NCOA1 comme critère pour orienter les patients vers ce type de traitement.

Un gène biologiquement plausible n’est pas forcément un gène causal. Cette étude rappelle l’importance de confronter les hypothèses génétiques à de très grandes cohortes avant de s’en servir pour orienter les patients. Elle contribue ainsi à une médecine de précision plus fiable, qui cible les bonnes personnes et concentre les efforts de recherche sur les gènes réellement impliqués dans l’obésité.